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逆天改命的基因治疗技术

2021-06-27
2021年5月24日,据国际顶尖医学期刊Nature Medicine报道,一名58岁法国巴黎盲人患者经过几个月的基因治疗后,又能够看到面前的笔记本、酒杯、较小的订书针盒,并兴奋地向研究者报告,自己还能看到马路上的斑马线了。
经历了40年的黑暗后,他终于又重新看到了这个五彩斑斓的世界。

 

基因变异导致的疾病

让这位患者失明是视网膜色素变性(RP),这是一种遗传性、进行性、营养不良性的神经退行性病变,会破坏视网膜的感光细胞,晚期可能导致完全失明。

除了失明外,各类基因突变引起的遗传病有近万种,比如导致出血不止的血友病、使人肌肉无力甚至呼吸都乏力的杜氏肌营养不良、先天聋哑、先天性心血管疾病、先天痴呆等等,数千万人一出生便被遏住了命运的咽喉。

不仅如此,很多后天患的常见疾病,如癌症、心血管、代谢、神经系统疾病等,都与基因息息相关。比如癌症本质上就是一种基因病,而高血压、高血脂、糖尿病、抑郁症等也都容易家族性地出现。

这些基因变异致的疾病,除非能在基因层面进行改造或替代,难以避免,也很难根治,让很多人不得不接受命运的安排。

基因治疗的出现,让人们看到了逆天改命的希望。

基因治疗的前景和市场

基因治疗指将遗传物质转移到患者细胞内发挥作用,以达到治疗疾病的目的。根据其作用方式,基因治疗的策略可分为以下几种:

1)基因导入,在细胞中导入新的基因表达,补充细胞缺失的功能;

2)基因抑制,通过敲除或RNA干扰消除有害基因或者功能亢奋基因的表达;

3)基因替换,将功能异常的基因换成正常基因。简单来说就是,补充功能缺失的基因,消除功能亢奋的基因,更换功能异常的基因。

通过这些方法,人们可以直接修改人体内改造目标细胞的基因,也可以在体外改造好,将细胞输回体内。一旦成功实现基因治疗,通常能长时间或永久地维持治疗效果,真正做到从根本上治愈疾病。

基于以上策略,基因治疗已经在多种难治的疾病中展现了惊人的效果。

2020年,国内的基因治疗公司纽福斯宣布,通过其开发的基因治疗药物,大幅改善了百名患有遗传性视神经病变病人的视力。未来全球数十万受遗传疾病困扰的眼病患者,也都有望通过基因治疗重现光明

2019年,加州大学洛杉矶分校的神经学家展示了他们最新的基因治疗研究成果,他们通过AAV治疗,让9名患有X连锁肌小管性肌病的男孩拥有了更好的神经肌肉功能,其中有4人可以不需要呼吸机而独立自主呼吸,还有些人第一次发出了声音

2018年,哈佛医学院的研究组发表研究论文,宣传他们用基因治疗减少或消除了对22名患有严重β地中海贫血的患者长期红细胞输血的需要,而没有与药物产品相关的严重不良事件,为基因治疗拉开了新篇章,给基因治疗领域极大的鼓舞作用。

2017年,NEJM以头条的形式刊登了一项里程碑式的临床结果:基因疗法成功延长了15名身患严重遗传性疾病——1型脊髓性肌萎缩症(SMA1)患儿的生命,让他们有机会重获健康!

重大的突破在时刻发生,也就在今天,Intellia Therapeutics公司和再生元(Regeneron)公司联合宣布,在研CRISPR体内基因组编辑疗法NTLA-2001在1期临床试验中获得积极结果。单剂NTLA-2001导致血清中的转甲状腺素蛋白水平(TTR)平均下降87%,在第28天TTR降低幅度最大可达96%。NTLA-2001是一款基于CRISPR/Cas9技术的基因编辑疗法,具有一次治疗,潜在治愈转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)的潜力。值得一提的是,这是首个支持体内CRISPR基因编辑安全性和效果的临床数据。

目前全球范围内已确认的罕见病病种约6000至7000种,占人类疾病的10%左右,目前只有不到 5%的罕见病有治疗方法。按照世界卫生组织的定义推算,我国罕见病患者约有1680万人,这些患者都迫切地期盼着基因治疗药物地出现。

除了遗传罕见病外,基因治疗在癌症治疗也可以大展身手,比如通用型Car-T细胞、溶瘤病毒等。而基因编辑技术对致癌突变的修正,有望从根本上防止癌症的发生。此外,对于器官移植、代谢疾病等,基因治疗都展示了巨大的潜力。

在如此巨大前景的吸引下,大量基因治疗药物研发进入临床阶段,截至2020 年底,全球累计在研基因治疗临床试验已超过1300项

由此也带动了资本市场交易的火热,仅仅2020年,全球基因治疗领域达成的研发合作伙伴关系的交易便有24笔,交易总价值超过112亿美元,各大医药巨头包括诺华、辉瑞、biogen、第一三共、罗氏、武田等动作频频。

药企纷纷押注基因治疗的背后,是巨大的市场。

根据2019年版《罕见病诊疗指南》获取我国各罕见病适应症发病率,当考虑到国内实际消费能力,假设50万的治疗费用,每年累计只要10万人治疗,市场规模也将在500亿元。

而根据沙利文的预测,仅仅是基因治疗的CDMO,全球市场规模在2025年便能达到80亿美元,中国超过100亿人民币,后续增长潜力巨大。

基因治疗的关键技术

不过,虽然资本市场火热,且基因治疗前景光明,但要在基因层面治疗疾病却并不是一件简单的事。基因是生命的根本所在,本身具有稳固的特点,不会轻易被改变,而一旦干预出错,还可能造成严重的后果,因此进行基因治疗时要慎之又慎。

而且,为了抵御外界的干扰,还进化出了复杂的防御系统,清除外源物质,使人们难以进行操作。因此,需要高效的递送载体。

目前常用的载体分为两大类,主要是:

(1)病毒载体,主要包括腺病毒、腺相关病毒、慢病毒等。

(2)非病毒载体,主要包括裸露DNA、脂质体、纳米载体等。

理想的载体是基因治疗成败的关键,应该具备以下几个特点:

(1)有足够的空间来递送大片段的治疗基因;

(2)能靶向特定的细胞,且可以长期稳定表达转基因;

(3)具有较低的免疫原性的或致病性,不会引起炎症;

(4)具备大规模生产的能力。

基于以上要求,人们发现了一种非常适用于做基因治疗的病毒载体——腺相关病毒(AAV),它是一种无包膜单链DNA病毒,属于细小病毒家族,由蛋白衣壳和长度为4.7 kb的单链DNA基因组构成。许多哺乳动物包括人体内都能分离到各种血清型的AAV病毒。

大多数成年人都感染过AAV病毒,但尚未发现该病毒是任何疾病的致病因素。将衣壳内的基因组中编码病毒蛋白的部分被删除,取而代之的是治疗性转基因,保留其组装的功能,形成重组腺相关病毒(rAAV)。

 

目前已有三款重组AAV载体已经获得批准在患者身上使用。

AAV病毒载体拥有其他病毒载体无法比拟的优势,包括:

多种血清型:不同血清型的AAV具有不同的组织器官靶向性。通过修饰、突变AAV的外壳蛋白序列产生新的组织倾向性的AAV血清型,目前文献中已经存在数千的突变型血清,具有极广的可选择性。

安全性高:未发现AAV对人体致病,rAAV去除了wtAAV基因组的96%,进一步保证了安全性;免疫源性低,肝毒性低,可大剂量静脉、脑组织、血管介入注射,适合全身性组织器官细胞基因修饰。

长效性:长时程基因表达,治疗效果持久,甚至可以治愈。AAV目前在动物身上的实验表明,一次注射后其效果可以维持数年,可能是最为长效的基因治疗载体。

易于纯化:常用的方法有超速离心纯化、使用亲和层析柱纯化、IEX载体纯化等;可大规模标准化制造,可按照GMP标准管理。

基于治疗的多种策略,导入功能基因进行表达,基因敲除或沉默,或者基因替换,都可以通过AAV实现,因此,腺相关病毒(AAV)是目前使用最多的基因治疗载体。

而对于提高AAV 病毒的递送效率和靶向性,降低免疫原性,实现大规模的生产和纯化,也成为基因治疗行业的进一步发展核心关键。

除了AAV病毒载体外,其他基因治疗载体也都有各自的运用范围,有望将在不同的治疗领域大放异彩。

基因治疗大时代

基于基因治疗这一生命科学前沿技术及巨大应用前景的背景下,港粤资本将于2021年7月6号,举办以“基因治疗时代的期待与挑战”为主题的线上研讨会。

本期活动我们将围绕基因治疗这个话题进行深入探讨,我们将邀请国内知名基因治疗企业、技术专家以及国内一线医药投资机构,围绕行业发展、技术瓶颈以及市场价值进行交流。

活动时间:2021年7月6日,下午15:00-17:00

长按识别以下二维码报名:

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本篇文章来源于微信公众号:%港粤资本%

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