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冲云破雾,核酸药物的时代机遇

2021-04-25

应对2020年爆发的全球性新冠肺炎疫情,各类生物医药技术显神通。

其中,mRNA疫苗成功“出道”,mRNA技术在新冠疫苗领域的成功,视为疫苗研发的颠覆性革命,不只如此,医药及投资圈对各类核酸药物技术的应用都充满了憧憬。

从1961年发现mRNA作为遗传信息传递的载体起,核酸药物经过37年,才逐步走向市场,到目前,15款核酸药物成功获批。

可以看出核酸药物的应用面临着挑战,获批药物适应症明显多布局罕见病或多与肝脏等核酸药物容易聚集的组织相关或进行局部递送给药

不过,核酸药物已展现了在治疗各种难治性疾病的优势,也因技术的迭代,显示了在慢病、癌症、疫苗等更多方向应用的潜力。

 

本文将主要从核酸药物技术的当前应用及瓶颈出发同时探索核酸药物的未来应用潜力我们也将在5月13日举办核酸药物为主题研讨会进行更多话题的讨论。

ASO药物上市最多,瓶颈在疗效及商业化

反义核酸(ASO)通过碱基配对原则与其互补的RNA结合,可以调节靶RNA的功能。

ASO为单链寡核苷酸,经过一定的化学修饰之后,其在体内的稳定性、免疫原性、半衰期等均有所改善,并且呈两性分子(亲水和亲脂),在体内的生物分布和细胞摄取方面均相对更有优势,因此可以通过裸露的方式进行递送,对递送系统的依赖程度相对较低。所以,ASO发展最成熟,获批的药物最多,达到7款。

不过从获批药物的销售情况来看,7款药物中大获成功的,仅仅有治疗脊髓性肌萎缩症的Nusinersen药物,而其他药物在商业化角度不能说获得了很大成功,大多年销售不及1亿美元,其中就有药物毒性、疗效不明显以及市场竞争等原因。

从适应症出发,ASO药物定位还是主要针对传统药物难以治疗或者难以成药的疾病,比如基因缺陷导致全身性肌肉进行性退化症、治疗脊髓性肌萎缩症等疾病,好处是满足了患者未被满足的临床需求,以此打开市场和推动核酸技术的发展,但这限制了市场空间。

ASO药物也有药物毒性、疗效不明显的开发。降脂领域第一款ASO药物Mipomersen则由于肝毒性和流感的症状没有在欧洲获批,美国市场也由于后来受到小分子药物的冲击而逐渐退出市场,商业上也不是很成功。

该领域真正的第一款重磅药物是2016年上市的首个治疗脊髓性肌萎缩症的药物Nusinersen,因为其良好的疗效,该药物上市之后的销售连年爆炸式增长,2019年实现销售额21亿美元,其累计销售额为47亿美元;

为了尽可能地做到减毒增效在化学修饰ASO药物的基础上,增加递送系统已经成为ASO药物发展的一大趋势,有望提升疗效,应用包括肿瘤等更广的市场,获得更成功的商业化。

在研ASO药物将应用方向拓展到糖尿病、癌症等更多方向

资料来源:中金公司

siRNA药物有望成王者,瓶颈在递送系统

siRNA药物通过RISC诱导基因沉默的发生,相较于反义核酸药物更高效,但siRNA药物又在组织细胞递送上有一定的瓶颈。由于siRNA分子量相较于ASO更大,且电荷性更强,siRNA更难依靠自身进入细胞,这也是为何siRNA药物更晚获批的一大原因。

目前已有4款siRNA药物获批,并有成为主流的小核酸药物趋势,而推动其成功的便是递送载体技术,递送系统就可提高核酸药物进入细胞的摄取效率。相比ASO,一个好的载体技术将决定siRNA药物的成败。

递送系统技术重点聚焦在脂质纳米颗粒(LNP)和 GalNAc偶链技术

LNP递送siRNA第一个成功上市的药物便是Alnylam公司的Patisiran,用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的神经损伤。但是定价高昂,年化的费用达到了450,000美金,让患者望而却步。

2019年11月,Alnylam公司的Givosiran获批上市,成为全球第二款RNAi药物, 也是第一个治疗成人急性肝卟啉症的药物,也是第一个用GalNAc偶联技术上市的siRNA药物

GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体的配体,去唾液酸糖蛋白受体是一种内吞性受体,在肝细胞的膜表面上高度特异性地表达(〜500,000/细胞), 而在其他细胞中几乎不表达。

可以看出GalNac拥有高肝靶向性的优点,但也限制了其向肝脏疾病以外应用的潜力。

不过未来应该通过递送技术的改进,可以将其扩展至核酸药物更难到达的组织,以进一步扩展其适应症范围。同时,从目前的临床结果来看,siRNA药物与传统化药、单抗类药物的使用并不冲突,且联用往往会有更好的效果,这也有助于今后siRNA药物在慢病以及癌症等领域快速放量。

在研siRNA药物

资料来源:中金公司

mRNA药物应用可以更广,制剂系统专利突破是关键

mRNA技术在快速开发疫苗发面的潜力在新冠疫苗开发中惊艳亮相,但mRNA技术的发展仍然处于早期。

分子量大,以及蛋白翻译机器对于去免疫原性和增加稳定性所必须的化学修饰容忍度低等原因,让mRNA药物的发展滞后于小核酸药物ASO和siRNA。

Moderna、BioNTech、CureVac 上市后股价

递送技术平台是mRNA药物的关键之一。国外“mRNA疫苗研发三巨头”:Moderna、BioNTech、CureVac,均采用脂质纳米技术递送(LNP)。通常认为是,LNP通过非共价亲和力和细胞膜结合并通过内吞作用被摄取,进入细胞后mRNA逃离内吞小泡,被释放到细胞质中表达靶蛋白。多少mRNA才能产生合适水平的蛋白如何调控单条mRNA分子能产生的蛋白量也是难点。

LNP还可以通过相反的胞吐作用被排出细胞外,这也是通过LNP进行mRNA给药需要注意的点。在脂质纳米颗粒表面加上PEG-lipid,一方面可以延长其在组织循环中的时间,但另一方面也会降低细胞摄取和内吞体逃逸的效率,因此需要对其配比和设计进行优化

另外一点是,脂质体递送系统的专利问题一直是核酸药物玩家的最大痛点,因为阳离子脂质的设计、LNP的组成已被Arbutus公司进行了专利保护。比如,Moderna可能一直陷入专利战,因为其产品被认为使用了Arbutus的LNP专利技术。该领域的其他公司就需要脂质设计进行极大变革,否则很难突破阳离子脂质体专利壁垒。

除了新冠疫苗外,mRNA疫苗也具有在癌症治疗领域的具备潜力,Moderna的个性化癌症疫苗mRNA-4157在与K药联用的I期临床中对头颈部鳞状细胞癌的ORR达到 50%,DCR达到90%。

结  语

核酸药物更容易产生平台效应,正如原则上只需要针对核酸药物的基因开发合适的序列,就可以开发成为新的药物。同时,无论是化学修饰还是递送系统都具有平台性。

但目前核酸药物在细胞摄取效率、靶向递送、疗效和商业化等方面仍面临着瓶颈,但上述问题的正在被突破,引导核酸药物的发展进入新的阶段。

RNA药物谁执牛耳,其核心仍在于技术,能在关键技术上有所突破才能成为头部公司。

研讨会:核酸药物大时代

这是系列活动的第二期,上期活动,我们邀请了两家核酸药物的CRO公司以及科研院所的专家,为我们分享了核酸药物的技术原理、行业状况以及技术难点

活动吸引到了药明康德、金斯瑞、信立泰药业、科兴制药、南京大学、南方科技大学等上市公司高管及高校研究人员,以及和玉资本、分享投资、倚锋资本、天士力资本、信达资产、M31资本等国内医药领域投资机构代表参与并讨论。

本期活动我们继续就核酸药物这个话题进行深入探讨,我们将邀请国内知名核酸药物企业、技术专家以及国内一线医药投资机构,重点围绕成药原理、递送系统以及市场价值进行交流。

活动主题:核酸药物的时代机遇系列之二:技术突破的巨大价值

活动时间:2021年5月13日,下午15:00-17:00

活动形式:在线视频研讨会

长按识别以下二维码报名:

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本篇文章来源于微信公众号:%港粤资本%

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