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港粤研讨会 | 大幕拉开—核酸药物时代来临

2021-02-27

近日《新英格兰医学杂志》发布消息:对近120万以色列人进行的分析显示,mRNA新冠疫苗接种两针后,对保护有症状感染的有效性达到94%!疫苗已然成为人类控制疫情的最重要武器之一。

而以RNA药物为代表的核酸技术正在悄然改变现代药物的格局,核酸药物时代的大幕正在徐徐拉开!

1

快速发展的核酸药物时代

核酸药物并不算新鲜事物,在mRNA疫苗出现之前,其实就有多个核酸药物(尤其是RNA药物)获批上市,并且都是传统药物无法解决的疑难杂症。

近年核酸药物的上市速度持续加快,2018-2020年便有7款RNA药物获批上市,而近期RNA药物的临床上的重大进展更是如雨后春笋不停涌现,涉及遗传疾病、代谢疾病、肿瘤、感染、眼科疾病等诸多疾病种类。

2019年12月12日,Sarepta公司宣布FDA批准其反义寡核苷酸(ASO)药物Vyondys 53,用于治疗外显子53跳跃的杜氏肌营养不良症患者。

2019年11月20日,FDA批准Alnylam公司的RNAi疗法Givlaari用于治疗急性肝卟啉症,这是全球第二款siRNA药物获批上市;全球第一款siRNA药物也是由Alnylam公司开发的,即于2018年8月10日获得FDA批准的Onpattro,用于治疗成人患者因转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的神经损伤。

2019年08月28日,The Medicines Company的siRNA降脂药物inclisiran,每6个月给药一次便能将LDL水平降低50%以上,效果优异且极大地提高了患者给药的便利性。

2019年5月3日,由Ionis开发的反义寡核苷酸(ASO)药物Volanesorsen (获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市,用于对饮食控制和降甘油三酯疗法控制不佳、存在胰腺炎高风险、并且经基因检测证实的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)成人患者的治疗。

2020年4月27日,Nature Reviews Drug Discovery杂志上发表了题为《RNA therapeutics on the rise》的文章,分析了目前全球431个核酸药物在研项目。在这些候选药物中,63%处于pre-IND阶段,32%处于早期临床试验(I期或II期),3%处于III期临床,5种药物处于NDA 。适应症领域以肿瘤排在首位,其余适应症分布较为平均,如下图所示。

RNA药物取得如此多重大的成果,也让资本市场投资和医药巨头收购并购持续火爆。

2019年,诺华以97亿美元的估值收购了The Medicine Company,主要获得一款Inclisiran产品的权益;同年,罗氏以2亿美元首付款和14.7亿美元的里程碑付款加销售分成引进了Dicerna一款处于I期临床的治疗慢性乙肝的药物;辉瑞以2.5亿美元首付款和13亿美元里程碑和双位数销售分成引进了Akcea的一款处于II期临床的治疗心血管和代谢性疾病的药物;同时近年也发生了多款心血管和代谢性疾病、乙肝等领域的交易案例。

2020年4月14日,Alnylam公司获得黑石集团20亿美元的投资来支持其RNAi疗法vutrisiran和ALN-AGT等在研药物的开发,黑石将获得inclisiran(一款靶向PCSK9的治疗高胆固醇血症的RNAi疗法)未来销售额分成的50%,截至目前Alnylam公司市值148.92亿美元。

就在近期,美国初创公司 Orna Therapeutics宣布完成 1 亿美元融资,其中包括 8000 万美元 A 轮融资。这一融资让这家成立不过两年的初创走入大众视野,并成为全球首家利用环状 RNA 技术(circRNA)开发新疗法的公司。

近年来部分核酸药物的部分交易

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RNA药物的原理和优势

细胞生物的遗传信息基本都储存在DNA中,基本上所有的生命活动都受到DNA的控制,遵循中心法则。中心法则是指遗传信息从DNA传递给RNA,再从 RNA 传递给蛋白质的转录和翻译的过程。这是所有有细胞结构的生物所遵循的法则。

目前主流的小分子和抗体药物都是靶向蛋白质,小分子药物通过竞争性结合抑制靶蛋白,而蛋白药物(如抗体)可以与目标蛋白特异性结合。但是,人类中发现的20000种蛋白质中只有约15%可以用于药物治疗,剩余的85%里面包含一些最热门的药物靶标都无法靶向。此外,从筛选、设计到生产、人体测试,有大量的技术障碍需要克服,也有大量的未知因素会影响它们的安全性和药效。往往一个成功药物背后,有数以百计的失败药物垫底,周期长而成本高。

每种蛋白质都是由信使RNA(mRNA)指令制成的,所以直接阻断mRNA可以治疗由“不可药用”蛋白质引起的疾病。不像蛋白质结构那么复杂,用小核酸药物靶向mRNA却是一件非常简单的事,只需要根据目标基因的序列针对性地开发小核酸药物便能精准地降解mRNA,成为新的药物。

小核酸药物的种类有多种,包括括反义寡核苷酸(ASOs)、小干扰核糖核酸(siRNA)、微小核糖核酸(miRNA)、核酸适配体、小激活RNA(saRNA)等等,能通过不同的方式影响mRNA,最终实现治疗疾病的目的。

ASO是指与靶基因mRNA互补的一段单链DNA或RNA序列,通常由十几到几十个碱基组成,对ASO进行某些特定的化学修饰后,通过一定方式进入细胞,能够特异性地调控靶基因的表达,目前已有7款ASO药物上,在遗传病等诸多疾病中发挥了重要左右。

siRNA是一个长约20到25个核苷酸的双链RNA,最终可以特异性结合目标mRNA并将其切断,引发靶mRNA特异性降解,达到治疗疾病的效果。mRNAs涉及绝大部分疾病,因此siRNA用途可能远广于传统药物

miRNA是一类由内源基因编码的非编码单链RNA分子,与多种生理和病理过程有关,包括癌症、细胞周期进展、传染病、免疫、糖尿病、新陈代谢、肌生成和肌肉营养不良,因此成为了新药开发的一个重要靶点。

saRNA是一类可以激活特定基因表达的双链小RNA,可以上调多种基因的表达,也可以用来治疗很多疾病,目前已经显示了在肿瘤、纤维化、代谢疾病中的潜力。

除了小核酸外,还有可以向细胞中引入大核酸分子mRNA,直接在人体内补充所需要蛋白质,如mRNA疫苗就是利用人体的自身细胞生产病毒的抗原蛋白起到免疫的作用,而这个技术还可以作为治疗性疫苗,治疗肿瘤、感染疾病如乙肝等。

环状RNA是mRNA的升级版,在线性的mRNA环化,使其更加稳定,半衰期更长,蛋白质表达量更高,也更容易递送,在某些情况下,其表达蛋白的稳定性远远超过了未修饰的和核苷修饰的线性 mRNA

除了作为疫苗外,mRNA 递送到不同的位置,如免疫细胞(包括 T 细胞、巨噬细胞、NK 细胞),表达嵌合抗原受体(CAR),能起到肿瘤免疫治疗的效果。而递送到干细胞,还能能诱导干细胞分化,在肿瘤、代谢疾病、再生医学和遗传疾病等中都有巨大的潜力

此外,核酸药物拥有更广的作用范围。在哺乳动物的基因组中,约70%-90%的DNA会被转录为RNA,但并非所有的RNA均会被翻译成蛋白质,存在很多非编码RNA(non-coding RNA),实际上,只有不足3%的DNA会最终表达为蛋白质,而非编码RNA在生命活动的调节中发挥着重要作用,这些都是可供核酸药物发挥的舞台。

因为mRNA几乎参与了人体所有的生命活动,涉及到所有疾病,因绝大多数疾病都可以通过核酸药物进行治疗,潜力无限

3

核酸药物的递送系统

不过,虽然核酸药物有诸多好处,在递送上却存在一些困难,这也是过去制约其发展的重要原因。具体来说是将其注射进入人体后,如何存留足够时间以准确靶向到病变部位,同时避免损伤正常细胞,归根结底是研发出高效安全的药物递送系统,以解决核酸药物递送、稳定性、脱靶效应等难题。随着新技术的发展,部分难题已经有较好的解决办法,其中化学修饰和递送系统技术的突破对核酸药物的发展起到了至关重要的作用。

化学修饰可增强核酸药物的稳定性和降低免疫原性。由于核酸的不稳定性以及人体内存在很多核酸酶,外源的核酸进入人体后很容易被降解,且易通过肾脏清除,半衰期较短;同时外源的核酸分子具有免疫原性,会引起人体的免疫反应;而对核苷酸进行的化学修饰可改善上述问题,包括对核糖、磷酸骨架、碱基以及核酸链末端等。

不过,尽管化学修饰可以改善核酸药物的稳定性和免疫原性,核酸药物需进入细胞内才可以发挥作用,由于核酸药物分子量较大且通常带负电荷,因此被细胞摄取的效率和内吞体逃逸的效率比较低,因此需借助递送系统的力量

递送系统可分为病毒载体和非病毒载体,病毒载体在基因治疗中应用较多,但由于其免疫原性、致瘤性、和有限的载药量(loading capacity)使得其在核酸药物中应用相对较少;而非病毒载体应用相对更多,如聚合物类(polymer)、脂质类(liposome或LNP);且可以将核酸药物与特定的配体结合使其能够靶向特定的细胞,GalNAc、多肽、抗体等。除此之外,外泌体、SNA(spherical nucleic acids)、DNA nanostructures等新型的递送技术均在探索之中。

各种递送系统

随着临床的推进和相关技术的成熟,近年核酸药物获批速度明显加快,且目前众多不同种类核酸药物正在进入或已经在不同的临床阶段,其适应症也在更加广泛化,甚至治愈部分疾病;随着更多困难被克服,将会有更多核酸药物得到临床应用,而核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物

核酸药物的技术趋势和投资价值

基于核酸药物这一生命科学前沿技术,我们将在2021年3月9号,举办以“核酸药物的技术趋势和投资价值”为主题的线上研讨会,将从核酸药物的应用原理、政策导向、技术趋势、市场价值等方面展开谈论,探讨核酸药物领域的未来发展及投资机会。

活动主题:核酸药物的技术趋势及投资价值

活动时间:2021年3月9日  15 : 00-17 : 00

活动形式:线上办公软件研讨会

参会人员:

核酸药物领域公司创始人/技术负责人、行业专家、大学教授/科研院所研究员、投资机构专业人士、上市公司技术高管等

报名通道:扫描二维码,即可报名

作者简介:

张靖波–投资副总监

中国科学院大学,遗传学硕士

长期从事分子生物学研究,在分子生物学领域积累大量的技术基础,并通过研究国内外大量的前沿技术,对该领域未来的技术路径以及商业化机会有深刻理解。同时对抗体药物、生物芯片、基因编辑等领域有一定研究。

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本篇文章来源于微信公众号:港粤资本

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