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港粤分享 | 开启下一代医药技术革命 — 注册制下创新药企的投资机会

2021-01-18

  基础科学驱动价值投资

港粤资本

专注前沿生物及医疗技术方向的股权投资

旗下直投基金、S层基金、产投基金

重点布局医疗健康、新材料领域的创新公司

投资好行业中的好公司。

极速BP通道:bp@ifsc-gd.com

港粤资本生物医药技术研讨会是一档探讨前沿生物、医疗技术的系列专题研讨会,我们在2020年12月17日成功举办了“开启下一代医药技术革命 — 注册制下创新药企的投资机会”为主题的研讨会,从生物医药创新技术的应用原理、技术趋势、市场价值,创新药企的差异化、商业化等方面展开谈论,探讨了创新药领域未来的技术发展趋势及投资机会。

这场历程2个小时的线上研讨会共有超30位嘉宾参与,港粤资本、华昊中天、亚虹医药、安信证券等为我们带来了精彩的分享及见解,吸引到了信立泰药业、复星医药、普瑞金生物、华润生命科学集团、深圳大学等上市公司高管及高校研究人员,以及国泰君安、盈科资本、中保产投等国内医药领域投资机构代表参与,一起积极讨论和交流,聚焦、精炼,本文便是对研讨会干货内容进行的实录,Enjoy~。

合成生物学在药物研发中的应用

邱荣国,博士

华昊中天,共同创始人、总经理

邱荣国博士,乌特勒支大学博士,伯克利加州大学博士后。曾任职美国多家制药公司和大连理工大学教授、博导,长期从事分子肿瘤学研究和抗肿瘤新药研发。2002年和唐莉博士一起创立华昊中天。

01

合成生物学的研究策略?

合成生物学技术是在现代生物学和系统科学基础上发展起来的,融入工程学思想的多学科交叉技术。

它将化学或生物化学合成的DNA、蛋白质元件,通过工程化的检定,做成标准化的元件库,创造具有全新特征或增强了性能的生物模块、网络、体系乃至生物体(细胞),为很多领域的发展提供新的解决方案。

合成生物学的广泛应用

合成生物学的研究策略:

(1)创建新的基因调控模块和线路

通过构建非天然的基因调控模块设计构建细胞生命活动的分子网络,调节基因表达和蛋白质功能。

(2)重新构建生命体代谢途径

微生物载体生产外源蛋白,目前人类利用E.coli生产1000多种人类蛋白。

(3)改造代谢途径:调节核心组件优化途径

通过将不同的生物学途径提取出来,优化整合到宿主细胞,在新的宿主细胞里可以合成目标化学物质,制造出我们所需要的物质。

02

合成生物学在生物医药领域的应用

比如,青蒿素的生物合成:

美国加利福尼亚大学化学工程学教授Jay Keasling及其同事最近成功用转基因酵母合成青蒿素的前体物质-青蒿酸,大幅增加青蒿素产量。

具体就是将甲羟戊酸合成途径转入大肠杆菌中,获得改造后能够高产量产生青蒿素前体青蒿酸的E. coli,改造获得E. coli后青蒿酸的产量达300mg/L。

通过这样一个合成生物学的技术改造,能够将青蒿素的合成大大的简化,而且产量大大的提高。

03

华昊中天的技术平台

组合生物合成的基本原理:

•  天然微生物小分子化合物是由生物合成基因簇编码的生物合成酶合成产生的,在阐明生物合成的合成机制、合成酶功能以后,可以对生物合成基因进行基因改造,比如可以进行置换,插入或者进行点突变,最终获得改造过的目标化合物。

•  也可以将不同来源的生物合成功能基因模块,组合成一个生物合成的基因库,然后在微生物宿主中合成非天然的天然化合物库,非天然的天然化物库经过筛选以后得到成药性好的新的先导化合物。

将天然化合物变成真正的药往往会遇到两个技术瓶颈:

第一个就是如何将天然产物能够进行结构和功能的多样化

第二是如何能够将产率非常低的天然产物,能够经济、快速大量的进行生产获得目标产物。

而华昊中天可以解决这些痛点。我们的技术平台将组合生物合成技术与独特的微生物发酵技术相结合,可以对现有的天然化合物进行结构优化改造,从而创制一系列具有知识产权的创新产品,能够完成单纯的化学方法难以实施或者天然资源匮乏的生物活性化合物的研制和生产,实现新药从实验室到产业化的全过程开发。

华昊中天先导核心产品:优替德隆

优替德隆就是合成生物学技术应用的一个典型产物,通过组合生物合成技术创制的非天然的天然埃坡霉素化合物。

先导核心产品优替德隆特色优势:新一代广谱的抗肿瘤新药;具有疗效优势,与现有治疗手段相比具有显著临床优势;显示安全性优势,没有明显的骨髓抑制和肝脏毒性。另外,具有产业化和生产成本优势,新型埃坡霉素基因工程菌及其发酵纯化的生产新工艺可规模化生产,产率高,成本低。

优替德隆是国家“十三五”重大新药创制专项立项品种,基于与现有治疗手段相比具有显著临床优势,入选CFDA优先审评品种,产品有望近期获批上市。

蛋白降解技术的新药开发

邓一军 博士

亚虹医药,研发副总裁

邓一军博士,美国凯斯西储大学博士,曾任职于美国强生,Venatorx等制药公司,参与了多款创新药的研究开发,包括担任美国两款抗癌新药研究的首席化学家。

01

蛋白降解技术的进展

从分子类型来说,小分子数量占主导,最近新兴的抗体、核酸和多肽,正在商业应用,PROTACs技术也将产生重要影响。

PROTAC双特异性分子的作用机制(编者注释)

蛋白降解剂通过引导致病蛋白的降解,可能提供靶向以往“不可成药”靶点的新手段。比如PROTAC疗法的一种小分子药物,它的一端可以与靶点蛋白相结合,另一端可以与E3泛素连接酶结合。这种分子能够将E3泛素连接酶募集到靶点蛋白附近,为靶点蛋白打上泛素的“标签”。在细胞中,打上泛素“标签”的蛋白将被送入蛋白酶体进行降解。

其实蛋白降解技术其实不是一个很新的概念,到今年大概有20年历程,那么真正应用从2013年第一家技术领域里Arvinas公司成立,蛋白降解技术发展到目前,大家已经感觉到它可能会是新药技术开发的革命性平台。

蛋白降解技术的进展


•  目前,专注蛋白降解技术的公司,已经超过20家。

•  2014年开始,资本投入累计超过了35亿美金。

•  从18年开始就有4家PROTAC专业公司上市。

•  全球性大的公司都有在布局。所以在这个领域里面存在着很大的IP的竞争性,就是优势在于做出差异性。

•  技术从20年前的概念,现在已经有一批药要进入到临床,尤其是Arvinas的两个药物有非常突破性的进展。

02

蛋白降解技术新药开发前景和潜在风险

蛋白降解技术发展分为两类:一类是细胞内蛋白质降解,本身人体对蛋白的一些变异蛋白的一个就是降解。另外就是在细胞外的降解技术也在发展。

通过特定分子作用,把靶向蛋白和泛素酶降解类连到一起,让相关酶去降解蛋白。所以靶点的Target Protein,中间linker,再加上一个是 E3 Ligase,三块都有很大的空间去发展。

PROTAC疗法的优势

蛋白降解是一个革命性的技术。因为在传统的制药模式,尤其小分子制药,主要是依靠对靶蛋白的抑制,这里,但在目前人类基因解码出来,能够起到成药的蛋白大概只有20%左右。换句话来说80%的蛋白目前从药物开发的角度来说是比较难以成药的。

这样,PROTAC分子就能够特异性地促进致病蛋白的降解,从而目前的“不可成药”靶点中有80%的靶点可以被PROTAC分子靶向,可能成药。

Arvinas公司作为蛋白降解技术的头部,其两个临床项目受到很大的关注,会直接影响蛋白降解技术在临床上的转化是不是可行。Arvinas刚刚公布PROTAC蛋白降解剂ARV-471和ARV-110的最新临床结果,体现出非常好的疗效信号。

亚虹医药则主要是专注于成药性方面。因为PROTAC技术的挑战性就在于成药性方面,PROTAC分子的分子量介于大分子和小分子之间。亚虹医药也定位聚焦在泌尿生殖和妇女健康专科领域的医药开发,希望能够在未来的5~10年内,把亚虹在该领域的品牌建立起来,成为标杆企业,构建差异化。

同时,技术风险还是存在的。最大的风险也是其他药物的开发过程中存在,就是降解蛋白疗法这样新的概念,在疗效、安全性数据如何,需要临床试验。同时它的耐药性也是存在着一种不太确定性,需要临床的验证。

圆桌论坛精选内容

圆桌论坛环节,港粤资本管理合伙人刘泽山进行圆桌主持,三位参会嘉宾齐聚一堂,一起碰撞创新药领域的创业与投资,解读技术和市场,干货满满,我们摘要了精华部分:

•  港粤资本管理合伙人刘泽山也先从技术角度咨询两位创新药企嘉宾。

首先问到华昊中天在合成生物学里的核心技术门槛是什么?有什么独特的优势而别人难以竞争?

华昊中天共同创始人、总经理邱荣国:华昊中天的关键技术平台是结合了多种技术,包括生物合成技术、特殊菌种发酵技术、分子育种技术以及天然微生物小分子抗肿瘤药的产业化生产技术,形成华昊中天独特和高技术门槛的综合性的技术平台。这得益于深根该领域近30年的创始人唐莉博士和团队对整个合成生物学具有非常深的理解,知道开发药物的konw how。

技术平台可以源源不断地进行创新,创造出比在现在临床上或者临床前的化合物要更加优秀的新物质、新的结构、新的产品。

•  港粤资本管理合伙人刘泽山提问到亚虹医药在蛋白降解技术方面取得了哪些研究成果?是否未来的小分子研发路径会从新技术上去找到一些新的突破,比如很多蛋白,甚至复杂的蛋白都可以降解? 

亚虹医药研发副总裁邓一军:蛋白降解技术受到热捧,原因就在于不需要像以前去针对找一个靶点口袋,它只要跟蛋白有结合,然后通过机制进行蛋白的降解。蛋白降解去找到一个分子能够跟蛋白有所结合不难,蛋白降解后,分子能够成药是重点,因为分子量在1000左右,可能存在不成药的问题,比如口服吸收差, Pk差等难以成药的特性。

亚虹医药的优势在于分子设计和整个药物开发的系统,抓住了成药性的切入点。因为PROTAC技术现在大的调整在于如何从可以实现蛋白降解以后变成可以成药的,包括好的口服吸收生物利用度、PK等性质,公司的技术平台能够快速的筛选出有效药物。

关于AI新技术的应用,邓博表示,人工进行药结构分析慢且复杂,大数据库、AI的应用,尤其是能够模拟一些蛋白的结构时(比如谷歌的ALPHAFOOLD),会对医药开发是一个催化剂。当AI模拟成功率有80%、90%时,AI可以筛选,测量,提高研发速度。

•  港粤资本管理合伙人刘泽山也从多个商业角度咨询了三位嘉宾,包括分析师如何建议创新药企更好的走向商业化以及创新药企商业化的历程和策略是怎样。

安信证券高级分析师冯雪云:走向商业化的三个建议:(1)研发阶段。开发出有竞争力的产品,比如肿瘤药物临床效果比现有的标准治疗方法更有效,效果也是显著的,或者使用方法更便捷。

(2)临床阶段。大药企在临床试验速度更有优势,自建CRA团队具有规模效应,对整个临床实验掌控力度好。

(3)商业化阶段。公司需要有很强的执行力,需要学术推广,比较好的销售团队,和科室关键的医生有很好的关系。

华昊中天共同创始人、总经理邱荣国:专注在天然微生物、小分子抗肿瘤新药,华昊中天从18年开始就建立了自营的,从大的跨国药企的引进的专业的销售团队,通过一年多在重点肿瘤医院和业界PI中的学术推广和市场调查,公司已经为核心管线,尤其是先导产品优替德隆,打好了商业化基础。

未来,通过优替德隆临床的联合开发,充分挖掘优替德隆临床上高效的优势,让更多的患者获益,让社会获益,那么这样反过来也会推动挖掘市场的空间,让尤其德隆市场的表现越来越好。

亚虹医药研发副总裁邓一军:亚虹医药第一个产品1202,是国家重大新药创制项目,明年将进入NDA申报阶段。公司专注在泌尿生殖系统,商业化会形成生态,将临床到商业化之间很好的结合,比如临床实验就涉及到泌尿生殖系统的医院、科室、医生和患者,以后开发新的产品也是会在这个领域里面。临床的数据,新的研究反过来可以指导前期产品研发,整个策略实际上是一体化。

最后,港粤资本管理合伙人刘泽山总结到:

港粤资本重点关注生命科学领域的投资,寻找科技企业家。创新药投资逻辑最重要的一点还是差异化,药到底能够比别人好多少,能够在新的适应症或新的重疾和难点上进行什么样的突破,这是商业化的基础。

未来创新药企的发展道路,首先是有明显的差异化,同时,最好可以领先,才能接下来有很好的商业化,最后走向各自的国际化。

相信未来5~10年内,中国药品能够卖向全世界,中国品牌能名扬世界,做到“中国药世界用”。

港粤资本将围绕前沿技术,举办不同主题的生物医药技术研讨会,我们下一期将针对生物医药领域的其他方向做探讨,具体时间跟话题请留意港粤资本公众号或添加“投行哥”微信关注。

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港粤资本成立于2014年,是一家专注于前沿科技在产业端应用的投资机构。公司以“基础科学驱动价值投资”为投资理念,发掘“科技企业家”,重点关注生物制药、生物技术及新材料等领域的投资机会。港粤资本下设直投、产投、跟投基金8只,致力寻找优秀的科技创新型企业及优质的成长型上市公司。如果您是我们关注领域的优秀创业团队,欢迎联系我们港粤资本的投资经理,期待合作,共同成长。

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本篇文章来源于微信公众号:港粤资本

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