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港粤研讨会 | 肿瘤免疫治疗的发展趋势及投资价值

2020-05-18

  基础科学驱动价值投资

港粤资本

专注前沿生物及医疗技术方向的股权投资

旗下PIPE投资基金、跟投基金、产投基金

重点布局医疗健康、新材料领域的创新公司

投资好行业中的好公司。

极速BP通道:bp@ifsc-gd.com

港粤资本生物医药技术研讨会是一档探讨前沿生物、医疗技术的系列专题研讨会,我们在2020年5月8日成功举办了“肿瘤免疫治疗的发展趋势及投资价值”为主题的研讨会,重点探讨了细胞免疫治疗的原理、应用场景、发展趋势、潜在市场价值等方面展开谈论,探讨未来的投资机会。

这场历程2个小时的线上研讨会共有超30位嘉宾参与,港粤资本、博生吉安科、北京新抗元生物、中科院、安可康等为我们带来了精彩的分享及见解,吸引到了信立泰、天士力、扬子江药业集团、中国科学院微生物研究、成都医学院、四川大学等上市公司及代表药企高管、高校研究人员,以及国内医药领域投资机构代表参与,一起积极讨论和交流,聚焦、精炼,本文便是对研讨会干货内容进行的实录,Enjoy~。

肿瘤免疫疗法赛道的投资价值

许  越

港粤资本,投资副总监

港粤资本在医疗健康领域,现重点关注生物芯片、生物医药、合成生物、体外诊断等领域的投资机会,发掘“科技企业家”。

01

免疫检查点抑制剂:广谱抗癌药市场前景广阔

由于免疫疗法的机制,革命性体现在,是通过激活或者增强我们人体自身的免疫系统来对抗肿瘤,为肿瘤治疗开启新篇章。其中,免疫检查点抑制剂以目前上市的PD-1抑制剂(Keytruda和Opdivo)、PD-L1抑制剂(Tecentriq)和CTLA4抑制剂(Yervoy)为代表;

免疫检查点抑制剂是怎样发挥效用呢?以PD-1/PD-L1免疫检查点阻断技术为例,免疫检查点抑制剂阻止免疫检查点PD-1和肿瘤细胞表达的表面蛋白PD-L1配体结合,从而正常活化免疫T细胞功能,消除肿瘤。

赛道总结:

(1) 潜力巨大:PD-1/PD-L1单抗可作为广谱抗癌药物,我们统计已经获批9个药物,针对18种适应症,所以市场空间大,K药、O药一款药一年的销售额就达到110亿美元、70亿美元。据Evaluate Pharma预测,2020年全球免疫检查点抑制剂市场规模为350亿美元。国内企业单抗药物上市,单品不足1年可销售10亿。

(2) 疗效不及预期:免疫疗法对相当一部分肿瘤患者治疗效率很低,只有约20%的患者能够从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益,因为患者肿瘤细胞除了针对PD-1的逃逸,还有其他很多逃逸方式,且表现出较强的副作用,还需进一步解决。

(3) 未来 PD-1/PD-L1 产品生命力在于联合用药的拓展。

02

过继性免疫细胞疗法:特异性细胞疗法显潜力

过继性细胞免疫疗法包括肿瘤清润性淋巴细胞(TIL)、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)、T细胞受体嵌合T细胞(TCR-T)。2017年下半年两款CAR-T产品获批,包括诺华的Kymriah和Gilead的Yescarta,适应症均为B细胞淋巴瘤。国内复星的益基利仑赛注射液是首家获得上市受理的CAR-T疗法。

CAR-T疗法是先从肿瘤患者中分离免疫细胞,再通过体外基因改造的手段,提高患者T细胞识别能力以及进攻能力,体外扩增T细胞再输回患者体内。目前CAR-T细胞治疗主要集中在 CD19,CD20,CD22, GPC3,BCMA等靶点。

赛道总结:

(1) 基因编辑是核心技术,疗法核心是能大幅增加患者体内抗肿瘤的免疫细胞数量。体外扩展后能大幅增加患者体内抗肿瘤的免疫细胞数量,达到治疗目的,也取得令人瞩目的结果,客观缓解率高、中位总生存期优。

诺华和吉利德的突破性CAR-T免疫疗法药物的效果

(2) 临床缺点:在临床上CAR-T 细胞疗法也面临诸如细胞因子释放综合征(CRS)(可致死的副作用)、脱靶现象、载体安全性问题、实体瘤治疗效果不佳、肿瘤复发率高;高度定制,不能批量化生产。

(3) 费用昂贵:Kymriah定价为47.5万美元,Yescarta定价为37.3万美元,2019年2月进入美国医保。

(4) 在实体瘤领域突破:未来将是CAR-T大规模应用的关键,现实体瘤CAR-T占总研究比例为27%。

03

个体化肿瘤疫苗:免疫治疗新思路

我们也在重点关注,肿瘤疫苗,其基本原理是通过靶向肿瘤相关或肿瘤特异性的抗原,去提升免疫系统识别和杀伤含此类抗原癌细胞的能力。比如,2017 年,《Nature》的两篇文章报道了基于肿瘤新生抗原的个体化疫苗在治疗黑色素瘤中的巨大成功。

肿瘤疫苗作用机制

这里面的关键:

•    疫苗选取的肿瘤抗原,这个抗原的设计、选择很关键,如何让免疫原性或特异性够强是重点(相应AI+生物信息技术预测可能出现的肿瘤新生抗原)

•    疫苗本身需要强有力的佐剂刺激免疫系统。

•    个性化的肿瘤疫苗,如新生抗原疗法,如何大规模推广是未来的一个方向。

肿瘤免疫疗法的投资机会:免疫疗法中,免疫检查点抑制剂赛道拥挤,想当多的上市公司均有布局。过继性细胞免疫疗法发展也为迅速,还有肿瘤疫苗、溶瘤病毒、递送载体等等方向,下面这张图可以看到已经涉及到多个细分疗法,将吸引投资机构挖掘投资机会。

CAR-T 免疫治疗技术平台的应用及进展

汪敏 博士

博生吉安科,技术总监

中科大细胞生物学博士学位,现任博生吉安科技术总监,带领团队获得了“靶向CD19嵌合抗原受体T细胞输注剂”的新药临床试验批件。

01

CD7阳性的恶性肿瘤概述

博生吉现重点布局T细胞相关血液恶性肿瘤,自主创新研发的自体CD7-CAR-T成药性风险基本排除,有望成为全球领先的First-in-class CAR-T新药。

公司研发管线丰富,不仅拥有针对血液肿瘤的CAR-T产品,同时积极布局实体肿瘤的CAR-T及UCAR-T(异体现货型)细胞产品

CD7是治疗T细胞恶性肿瘤的理想靶点,主要有以下几种原因:

•   CD7是由T和NK细胞及其前体细胞表达的跨膜糖蛋白;

•  CD7是T-ALL和NKTCL的理想治疗靶点,因为它在T-ALL(包括最具侵犯性的亚型—早期T细胞前体(ETP)-ALL)中持续表达。而且无论是T-ALL的初诊、复发、以及化疗期间,其表达始终存在;在我国NKTCL患者肿瘤细胞上也呈现高表达;

•  CD7 K/O小鼠仍然看到包括T细胞在内的淋巴细胞的正常发育,只有轻微的T细胞功能改变,未见造血系统毒性。

虽然CD7是理想的CD7-CART细胞治疗靶点,但是技术上却面临较大的挑战:

•  CD7普遍表达在正常T细胞上,因此CART细胞制备中,如何解决CD7-CART细胞的相互自杀?

•  患者外周PBMC中存在污染异常T细胞的可能性,如何保证制备的CART细胞中不含有异常T细胞?

•  CD7-CART细胞回输到患者体内,具有潜在的导致患者T细胞发育不全的风险,如何克服?

公司的Safeγ UCAR-γδT平台

博生吉成功开发的靶向CD7抗原的自体CD7-CART(简称PA3-17),有效解决了上述难题。同时,分享会中,公司分享了部分体外数据、PDX小鼠模型数据和临床数据。结果显示:博生吉研发的自体CD7-CART产品表现出优异的体内和体外杀伤能力。

值得注意的是:由于博生吉开发的CD7纳米抗体其亲和力高度优化,因此所构建的PA3-17细胞在体外可以在极低效靶比的情况下高效杀伤肿瘤细胞,堪称真正意义的肿瘤系列杀手,并且不杀伤患者自身的PBMC,安全性极高。

02

自体CD7-CART 对比基因编辑CD7-UCART

•  GMP制备及总体治疗成本:自体CD7-CAR-T的GMP生产程序更加简单,而基因编辑的UCART由于需要提前进行CD7和TCRa基因的敲除,并且在生产工艺的后续阶段需要进行αβTCR的分选去除,显著增加了制备的复杂性。而且UCART在治疗的时候,由于需要在CART回输之前进行大剂量化疗清髓预处理,既显著增加了患者产出高级别副作用的风险,而且由于患者可能需要接受半年甚至数年的高成本医疗维护,后续的治疗维护费用会急剧增加。因此,虽然基于基因编辑技术的UCART在前期制备上可能具有一些成本优势,但是由于后期管理维护成本极高,总的治疗费用将会高于自体CAR-T。

•  细胞体内持续性:博生吉的自体CD7-CAR-T在体内持续性非常优良,因此疗效显著。但是CD7-UCART由于选自健康供者的T细胞进行制备,在患者体内的扩增较差,持续时间较短,从而会严重影响其疗效。

03

会上嘉宾参与讨论

•    公司Car-t项目做完1期可以直接申报上市吗?

汪博:因为该项目的某些适应症属于罕见病和少见病的范畴,我公司将根据新的药品注册管理办法的要求,在完成I期临床试验之后申请突破性疗法,提交相关资料后,尝试申请有条件上市。

•    CD7用的纳米抗体,为什么选择纳米抗体和普通抗体的优势?

汪博:纳米抗体可以识别常规抗体无法结合的抗原表位,因此有机会获得特异性和生物学活性更加优异的抗体序列。此外纳米抗体免疫原性更低,将有助于进一步提高CAR-T的体内疗效。

•    基因编辑制作CAR-T成本是否高?国外CAR-T成本高达30-40万美元,国内的成本如何?

汪博:基于CRISPR/Cas9等方式敲除TCR制备出来的UCART,因为属于异体现货型细胞产品,所以整个成本预测只有自体CART的几分之一,但由于目前UCART回输之前,患者需要进行大剂量的清髓,清髓后骨髓造血抑制,造血系统的恢复及抗感染的维护成本非常高。因此,总体治疗费用来比较的话,UCART将高于自体CART。更重要的是,疗效与安全性是衡量产品好坏的金标准,在这方面,自体CD7-CAR-T具有明显优势。

我公司该款产品是基于全自动平台制备,在试剂用量及国产化方面都进行了高度优化,制备稳定性极高,而且成本大幅度下降,在未来产品上市的价格上面将具有极强的竞争力。

个性化新抗原疗法的成药路径

周一鸣 博士

北京新抗元生物,CEO

清华大学生物信息学博士,哈佛医学院和 MIT等工作和学习10余年,多篇论文发表在Nature、PNAS、Blood等世界顶级科学杂志,“863”生物医学大数据课题首席科学家

01

什么是新抗原及其优势

新抗原肿瘤免疫有坚实的理论基础,肿瘤细胞必定携带编码“突变”,“突变”会产生新的蛋白,也就是新抗原,会遭到T细胞识别,去杀死肿瘤细胞,必定导致免疫反应。

什么又是新抗原呢?本质上,新抗原是一段多肽:

•    突变的蛋白被蛋白酶水解后,生成多种包含突变位点的 8~11aa 长的多肽

•    部分8~11aa 的多肽会被 MHC Class I 分子提呈到癌细胞表面,形成新抗原

•    被递呈到癌细胞表面的新抗原被 CD8+ T细胞识别后,引发T细胞激活、扩增、浸润、杀死肿瘤细胞等一系列反应

免疫检查点抑制剂对20%的患者有效,大部分情况下,体内没有足够的T细胞,需要新抗原治疗的方式刺激产生T细胞来杀死肿瘤细胞,新抗原治疗期望对其余80%的患者也能受益。新抗原有一个非常大的特点就是安全性非常高,新抗原本身是多肽,产生副作用的概率很小,多肽药是皮下注射的,进一步保证安全性。

2017年Nature连发两篇文章,新抗原治疗黑色素瘤的效果显著

02

新抗原疗法的成药路径有6个步骤

•    获取活检样本:获取活检样本,进行DNA和RNA测序、单细胞测序

•    测序和分析预测新生抗原:对肿瘤组织和正常组织进行全外显子和基因组表达水平测血

•    多组学整合分析AI驱动新抗原设计:这是个性化基础新抗原成药路径核心,怎么去设计也是新的领域

•    免疫原性验证:体外测试筛查新抗原,并验证免疫原性

•    GMP多肽生产:将确定的新生抗原以GMP标准进行多肽生产

•    临床研究:给受试者注射个体化多肽疫苗,并监测安全性和有效性

肿瘤新抗原识别需要大量的数据和算法,它的逻辑在于找到突变还要找到高表达的高频突变、找到和HLA亲和力高的突变,这样才有更多概率被递呈到细胞表面,否则即使递呈上去也难以被T细胞攻击。

如上图,寻找新抗原,犹如大海捞针,不是所有突变都适合作为新抗原,需要从万级癌细胞突变数量中预测到个位新抗原数量。

针对新抗原肿瘤疗法的挑战,北京新抗元生物聚焦人工智能辅助药物研发,用生物信息技术、高通量生物技术和大数据技术缩小药物研发的周期和成本。

针对新抗原领域痛点的解决方案

03

会上嘉宾参与讨论

•    新抗原是个人定制吗?成本高昂?

周博:新抗原的特点就是个人定制,两个病人之间找到共有的新抗原很难,几乎没有可行性。新抗原会针对比如20个不同突变位点来设计20个多肽。未来可以量产,成本将在5万。

•    除了黑色素溜,对其他实体瘤具有普适性吗?肿瘤响应时间长不长,会有免疫记忆吗?

周博:具有普适性,公司做了肝癌的小鼠实验也证明有效。该肿瘤免疫疗法会有免疫记忆,有相关研究。

溶瘤病毒在后单抗时代,免疫治疗肿瘤的主力军

余力 博士

安可康,CEO

北京医科大学医学博士学位,美国华盛顿大学医学院研究副教授,曾任职于FDA生物研究和评审中心十九年。公司开发了自主知识产权的黄热属病毒载体平台。

01

公司双矛作用机制:依据双信号理论

最好的免疫治疗肿瘤药物要求活化(增强)机体自身对肿瘤的系统免疫功能(反应),以根除肿瘤为治疗目标。

公司溶瘤病毒(OVs)免疫治疗机制:利用溶瘤病毒的载体,作为基因治疗的作用原理,将T细胞的共激活因子,加载到溶瘤病毒基因分子中,从而激活T细胞,无激活因子,不能激活,无T细胞反应,也就是肿瘤抗原和共刺激因子双信号,来激活对肿瘤系统免疫反应。

公司摒除溶瘤病毒药物缺陷,发展它的基因治疗和免疫治疗优势,为治疗肿瘤跨越新的里程碑,旨在要打造一款治疗肿瘤的生物药“神药”。

免疫溶瘤病毒药物优势:

•    靶向免疫治疗:双矛通过溶瘤性黄病毒和其携带的特定T细胞激活剂诱导免疫应答双重作用清除癌症。(双信号免疫原理)

•    双矛克服了溶瘤病毒在临床应用中的缺陷:包括病毒免疫原性(抗药性)和狭窄的肿瘤嗜性,从而提高了疗效。

•    技术优化(DNA生产工艺):双矛革新了溶瘤病毒生产工艺,以DNA分子形式生产制造药物,大肠杆菌发酵生产降低成本,并肿瘤内注射给药。

02

免疫治疗类技术比较(双矛 VS. CAR-T)

Car-t是个体治疗,单一靶抗原,治疗过程复杂,多为个体治疗,价格昂贵对白血病效果显著,但实体瘤效果有待改进。Car-t是体外转化激活过程,有25%细胞因子风暴。

溶瘤病毒搭载免疫共激活因子是特异性的,一对一激活体细胞,是群体治疗,制备工艺简单,以DNA质粒进行瘤内注射,是体内激活,对实体瘤效果显著。

03

问题/解答

•   溶瘤病毒能够100%的溶解实体瘤吗?

余博:肿瘤病人临床实验未能得到证明。因此目前还没有获得特异性治疗肿瘤的溶瘤病毒“神药”。

•   溶瘤病毒治疗作用之一的免疫治疗肿瘤是溶瘤病毒专门的属性吗?

余博:溶瘤病毒免疫治疗肿瘤是一间接的免疫反应。免疫细胞通过吞噬(消灭)被病毒感染的瘤细胞而能够发挥抑制肿瘤的作用。

新型抗肿瘤单抗融合蛋白

方敏 博士

中科院,研究员 博导

中组部“青年千人计划”。2003年获中国科学院遗传与发育生物学研究所博士学位,后在美国福克斯肿瘤研究中心从事科研工作,2012年起任中国科学院微生物研究所,研究员、博导

方敏研究员团队通过研究NK细胞-自然杀伤细胞来杀伤肿瘤的一类抗体融合蛋白。团队构建的抗体融合蛋白是通过靶向肿瘤相关抗原的抗体来靶向肿瘤细胞,通过人体自身表达的NKG2D配体来靶向和激活NK细胞特异性杀伤肿瘤细胞。

抗体融合蛋白用于肿瘤患者手术后用药清除残余病症,抑制肿瘤细胞的生长和转移,延长患者的生存期。核心技术创新是抗体融合蛋白的构建形式:

•   应用靶向肿瘤相关抗原(多种选择)的抗体靶向肿瘤细胞,同时融合不同的NKG2DL (常见的6个)激活NK细胞特异性杀伤肿瘤细胞。

•   该项目产品可适用于血液瘤和实体瘤。

•   不同的肿瘤患者的肿瘤分型和表面标记(肿瘤相关抗原和NKG2DL.表达)不同,通过对肿瘤的分析,选择不同构建的抗体融合蛋白药物或联合用药来实现肿瘤的个体化医疗。

方敏研究员及其团队已取得抗体融合蛋白技术的发明专利,并正准备将其产业化,有意向的医药公司或投资机构,可与我们投行哥系对接(文末见微信二维码

港粤资本将围绕前沿技术,举办不同主题的生物医药技术研讨会,我们下一期将针对生物医药领域的其他方向做探讨,具体时间跟话题请留意港粤资本公众号或添加“投行哥”微信关注。

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