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什么是NK细胞?为何NK细胞是治疗肿瘤的新贵?

2020-05-12

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58岁的杭州某公司总经理唐家美,虽然已经临近退休,可是她对这份事业热情不减。在公司她春风满面,仿佛从来不会感到劳累,可是好强的唐家美自己清楚,最近几年容貌上的改变可以通过护肤化妆来改变,但身体上的变化,可不是咬咬牙就能挺过去的。

随着年纪越来越大,她经常会感到疲劳,而且经常莫名其妙的浑身疼痛。以前唐家美早睡晚起补一觉就可以恢复体力。现在别说补充睡眠,就连普通的入睡都很困难,好不容易睡着了也是经常半夜会醒来,难以再次入睡。

唐家美的家人决定,即使她工作再忙,也要抽出时间做一次彻底的身体检查,一定要搞清楚她的身体到底出了什么问题。各项结果检查出来以后,全家人松了一口气,各项身体指标都在正常范围内,那究竟是什么原因造成了唐家美长期的不适呢?

中国人民解放军第一一七医院再生医学中心副主任陈霖医生接受采访称,像这个患者,常规的指标,从她的血象、血沉积、胃镜包括幽门螺旋杆菌一系列的检测,她并没有大的病灶。

陈霖医生怀疑她有一些免疫力低下的情况,医生建议她做一些专项的检测,例如检测她体内淋巴数量的情况,以及免疫细胞活力的情况。尤其是像NK细胞的状况活性和数量。

我们先通过央视的一个视频来了解:什么是NK细胞?它在人体起着什么样的作用?哪些因素会导致NK细胞的衰老?衰老的NK细胞会对身体有什么影响?

 

通过视频,我们认识到了NK细胞的不可取代性,可是随着年龄的增长,免疫细胞的数量逐步减少,功能逐步退化,同时大气污染水污染食品安全不良生活习惯等各种不良因素,加速了免疫细胞的衰老。NK细胞的缺失,将直接或间接的导致各种疾病的发生。存储免疫细胞可以帮助我们治疗疾病,留住青春,但是增强机体免疫活力也缺不了良好的生活习惯和生活方式。

了解的NK细胞的作用之后,我们再来了解NK免疫细胞是如何治疗肿瘤的。

NK免疫细胞的肿瘤免疫治疗策略

自然杀伤(NK)细胞是机体内重要的肿瘤杀伤性免疫细胞,NK细胞对病毒感染的细胞,或者肿瘤形成,有着极快的响应速率。此外,NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用,不显示肿瘤杀伤的特异性和MHC限制性,在机体其它免疫细胞(如T、B细胞)功能低下时,NK细胞的作用尤为重要。目前,基于NK细胞的肿瘤免疫疗法逐渐被挖掘出来,以下我们来了解一下都有哪些策略?

可单打独斗、也可团体作战

NK细胞是人体抵抗癌细胞和病毒感染的第一道防线,可非特异性直接杀伤肿瘤细胞,NK细胞可以在没有抗体或MHC的情况下,识别这些细胞并进行快速的免疫响应。对于那些失去自身标记的MHC-I型的细胞,NK细胞不经过激活就可以进行杀伤,这种天然杀伤活性既不需要抗原致敏,也不需要抗体1参与,且无MHC限制。其与人体其他多种白细胞都不同,不需要接受免疫系统的特殊指令,也不需要其他细胞的配合,自己单独就能识别和攻击外来细胞、癌细胞和病毒。

除了具有强大的杀伤功能外,还具有很强的免疫调节功能,与机体其他多种免疫细胞相互作用,调节机体的免疫状态和免疫功能。临床研究发现NK细胞过继免疫治疗恶性肿瘤具有良好的应用前景,对多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤均有一定效果。

NK细胞(黄色)正在攻击癌细胞(图片来源:Science)

三大抗癌途径

NK细胞具有三方面抗癌作用,具体如下:

  • 对肿瘤细胞的直接杀伤,通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞;

  • 通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色,激活T细胞等的杀伤作用;

  • 形成ADCC作用(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用),B细胞找到癌细胞时,就会悄悄的把特异性IgG抗体留在癌细胞身上作为标记提醒NK细胞,见到这个标记的NK细胞就会发挥杀伤作用。

目前国际上用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略有:

  • 体外活化的NK细胞(自体或异体)治疗;

  • 联合NK细胞和单抗(如免疫检查点抑制剂)来诱导抗体特异的细胞毒性;

  • 构建CAR-NK细胞免疫疗法。

体外活化的NK细胞治疗策略

NK细胞可以通过自身表面的受体(激活型和抑制型受体) 来调节自身的细胞毒性。通过激活NK细胞自身受体来解锁NK细胞免疫反应将是一种有效的途径。

● 刺激“激活性受体”途径

NK细胞表面存在自然细胞毒性引发受体(NCRs)、C型凝集素(NKG2D)SLAM家族受体、CD16等一系列激活型受体,这些激活型受体结合配体后,能引发细胞因子比如IFN-γ、TNF-α的分泌。

● IL-15

临床前及早期临床的数据都表明,IL-15可以诱导NK细胞数量上升。IL-15一方面能够协助越过免疫检查点的抑制机制,另一方面能够完善NK细胞上CD16介导的功能。目前,IL-15也成为了热门的免疫治疗新靶点。

● CD16

NK细胞还表达低亲和力受体FcγRIII(CD16),CD16可与肿瘤抗原特异性抗体Fc段结合,介导NK细胞识别并杀伤被抗体包被的肿瘤细胞,即ADCC作用。与NK细胞的其他激活型受体不同,CD16与Fc的结合不需要协同激活,就可以产生强力的响应。这也使得NK细胞能够在病毒感染和肿瘤形成早期,通过抗体产生免疫反应。ADCC是NK细胞杀伤靶细胞的主要方式。

此外,设计以NK细胞表面活化受体CD16和NKG2D为靶点的双特异性分子,可以靶向NK细胞识别并杀伤肿瘤细胞。(双特异性分子被设计用来识别激活NK细胞受体结合另一端的肿瘤抗原,以使NK细胞杀灭过度表达这些抗原的肿瘤细胞)。

与免疫检查点抑制剂联合

尽管NK细胞对抗肿瘤的响应调整并不依赖于肿瘤相关抗原的识别,但同样存在免疫检查点的激活或抑制机制。肿瘤细胞可以表达的针对NK细胞免疫检查点的配体,能够抑制NK细胞介导的肿瘤细胞裂解,因此,以限制这种抑制作用,目前开发一系列针对肿瘤-NK细胞的抑制型免疫检查点的抗体。

● 阻断“抑制性受体”途径

NK细胞表面表达多种抑制性受体,如KIR类(免疫球蛋白样受体)c型凝集素受体(NKG2A)常见的免疫检查点受体(PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT),这些抑制性受体可与MHC I类分子结合,抑制NK细胞活化。

体外实验表明,应用IPH2102单抗阻断KIR2DL1-3,可以增加NK细胞的抗肿瘤活性。通过抑制NK细胞的KIRs对不识别MHC类I分子表达的转移的同种异体肿瘤细胞,进而杀伤肿瘤细胞。此外,针对NK细胞其他下相应的抑制性受体的抗体可明显提高NK细胞的杀伤作用。

此外,研究者在多发性骨髓瘤患者体内检测到其NK细胞表达PD1,应用PD1单抗(CT-011)后能修复NK细胞介导的抗肿瘤效应;此外,应用PDL1的IgG1单抗还可能激发NK细胞的ADCC。

其中AndréP等人开发了针对NK细胞抑制性受体NKG2A的人源化抗体monalizumab,并在体外评估了monalizumab对各种肿瘤细胞系的潜力,包括HNSCC细胞系和小鼠体内。其发现当与其他单克隆抗体如durvalumab(抗PD1 mAb)或表皮生长因子受体(EGFR)mAb以及西妥昔单抗一起使用时,它具有累加效应。

与免疫检查点抑制剂与其他NK指导的免疫治疗相结合,可以针对目前对现有疗法无反应的多种类型的肿瘤。

CAR-NK细胞疗法

嵌合抗原受体改造的NK细胞,能显著提高NK细胞疗效特异性,其原理亦是通过在NK细胞表面嵌合肿瘤特异性抗原受体,进而使NK细胞靶向识别并摧毁肿瘤细胞。有研究显示CAR-NK 展示出较ADCC更强的细胞毒作用。

综上,可以汇总以下一图来开发出一系列用于癌症治疗的NK细胞免疫疗法。

总结

总的来说,利用NK来抗击肿瘤的方式主要概括为三点:即激活NK细胞、解除NK细胞的免疫抑制、控制NK细胞毒性。

2018年10月,阿斯利康法国Innate Pharma签署了一项协议,以1亿美元的预付款获得后者的抗NKG2A抗体monalizumab(IPH2201)的全部肿瘤学权利。

2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会议上,monalizumab联合西妥昔单抗治疗头颈癌患者的单臂II期试验结果显示:40例患者的“深度和持久”反应,总体反应率(ORR)为27.5%无进展生存期(PFS)为5.0个月,总生存期(OS)为10.3个月。在参加队列扩展的40名患者中,安全性发现与先前提供的数据一致。目前,monalizumab正在进行多项实体瘤的临床试验。这进一步确定了NK细胞在治疗肿瘤方面的作用。

NK细胞作为继T细胞用于癌症治疗的第二大免疫细胞有着非凡的地位,虽然NK细胞疗法的开发可以参照现有的T细胞疗法,但同时也应注意到,这两种免疫细胞有不同的作用机制,要想真正将NK细胞的抗癌效力发挥出来,还需要对其分子特征和功能的进一步探索和验证。

最后附上NK免疫细胞进攻消灭肿瘤细胞的视频。

本文部分内容来自:BioTech拜澳泰克

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本篇文章来源于微信公众号:%港粤资本%

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